Google 与 HHMI Janelia 发布完整雄性果蝇大脑及中枢神经系统连接组

我们与HHMI Janelia研究所及合作者共同发布了雄性果蝇大脑及中枢神经系统的完整图谱，创建了迄今为止最大的脑图谱。结合对鱼类、小鼠等其他物种的持续研究，这些神经连接图谱开始揭示所有大脑运作的机制。

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常见果蝇（黑腹果蝇）一直是推动多项诺贝尔奖级科学研究的核心对象。凭借其刻板行为和短暂的生命周期，果蝇已成为遗传学领域的基础模式生物，并有望在神经科学领域发挥同样重要的作用。尽管这种嗜果昆虫的“思维”看似与人类认知相去甚远，但差异巨大的物种之间，其大脑却存在许多相似之处。由于目前还无法绘制人类大脑中860亿个神经元的图谱，科学家正利用AI来绘制果蝇等更小生物的脑图谱。这将帮助我们解读动物神经系统如何感知世界、如何对刺激作出反应，以及受损的神经通路未来或许如何得以修复。

现在，在一项由霍华德·休斯医学研究所（HHMI）珍利亚研究园区牵头开展的项目中，我们团队与合作者发布了雄性果蝇大脑及中枢神经系统的完整接线图。这篇发表在《细胞》期刊上的论文《Sexual dimorphism in the complete connectome of the Drosophila male central nervous system》，是长达十年合作的成果，该合作利用计算和 AI 技术推进连接组学领域发展，构建出整个大脑的细胞级图谱。该图谱包含超过 166,000 个神经元和 1.25 亿个突触连接，是迄今为止按神经元数量计算最大的大脑图谱，为科学家以果蝇为模式生物研究大脑工作机制提供了基础性资源。

雄性果蝇大脑和中枢神经系统中一小部分细胞，分别从前上方视角（左）和正上方视角（右）观察。

雄性果蝇连接组还包括腹神经索（相当于脊髓），因此研究范围开始从单纯的大脑扩展到大脑如何控制身体。雄性果蝇连接组已由 HHMI 珍利亚的人类专家团队完成注释和验证（即校对）。该图谱可通过 Neuroglancer 查看、探索和下载——这是我们创建的开源工具，旨在让研究人员能够可视化海量多维数据集。

新的连接组包含来自中央大脑（绿色）、视叶（紫色）和腹侧（即中枢）神经索（蓝色）的神经元。这一新的连接组使得将该关键模式生物的听觉、视觉和嗅觉输入与运动输出联系起来成为可能。

这张新的脑图谱是对雌性果蝇脑图谱以及近期发布的完整雌性果蝇脑与神经索图谱的补充。雄性与雌性大脑及中枢神经系统均完成图谱绘制后，便可在神经元存在差异的部位进行两性对比，并用于研究果蝇求偶与攻击行为的生物学机制。在大脑两性相似的区域，拥有两份完整的果蝇连接组图谱，将使研究人员能够开始观察个体之间的变异性。

一个在雄性（绿色）与先前绘制的雌性（品红色）果蝇大脑中存在差异的神经元示例。该雄性神经元多出两个突起。AI 能够实现精确的三维重建，从而精准定位这些结构差异。

绘制完整果蝇大脑图谱的步骤

脑图谱绘制，即连接组学，首先需要将大脑切成数百万个薄片，对每个切片进行成像，再利用计算机和 AI 将这些图像拼接起来。我们的研究人员构建了利用 AI 将平面电子显微镜图像转化为三维重建的系统，并借助一套不断演进的技术来生成精确的神经形态。

我们的 AI 连接组学工具包括泛洪填充网络，它利用卷积神经网络从单个像素出发，识别出属于同一物体的所有其他像素。2019 年，我们的 Connectomics 团队发布了一份全自动重建的雌性果蝇大脑初步图谱。到 2020 年，我们团队与合作者发布了一张经人工验证的雌性果蝇半脑图谱，包含 25,000 个神经元和 2,100 万个连接，这在当时创下了纪录。与此同时，团队已在着手绘制雄性果蝇完整且经过验证的大脑图谱，这项工作现已完成。

这些方法仍在持续改进。最近的一项工作将合成神经元引入训练数据，成功提升了我们最先进的图像重建系统 PATHFINDER 的速度和精度。我们还在协助开发针对特定类型神经元进行标记和注释的新技术。目前，绘制果蝇大脑图谱仅验证和注释神经形态就需要耗费人类多年的精力。通过减少这种人工纠错的需求，研究团队可以在合理的预算和时间范围内开展更大规模的脑图谱绘制项目。

展望未来：绘制完整鱼类大脑图谱

连接组学领域已经向脊椎动物推进：即拥有脊髓的生物。这些生物在解剖学、进化上和功能上都与人类更为相似。在一项由哥伦比亚大学牵头、本周发表于《自然》杂志的研究中，我们的团队协助绘制了象鼻鱼后脑中用于信号处理的部分图谱。这篇题为“用于感觉预测的小脑样回路的连接组分析”的论文，首次展示了连接组这一静态资源如何与其他信息相结合来研究神经可塑性与学习，产出了迄今为止脊椎动物大脑中最完整的学习机制模型。

斑马鱼幼鱼是少数几种大脑足够小、可以用现有技术从头到尾完整绘图的脊椎动物之一。斑马鱼的另一个优势是幼鱼期身体透明，可以在实验过程中测量神经活动，正如 ZAPBench 数据集所记录的那样。我们与哈佛大学合作的即将发表的论文“用于斑马鱼幼鱼大脑神经编目和回路解剖的连接组资源”，是首个涵盖整个脊椎动物大脑的神经结构和分子类型的全脑数据集。我们的团队还发布了一个初步版本的数据集，将同一斑马鱼幼鱼大脑中的神经活动与结构相结合，作为开放资源提供给研究社区。

一张来自 Fish Fire&Wire 数据集的图像，该数据集结合了同一斑马鱼幼鱼样本的全脑电活动与神经结构。

结论

雄性果蝇连接组是一项基础性资源，将为实验神经科学的新时代提供支撑，并在生物学、药学和医学领域拥有未来的应用前景。今天发布的三篇配套论文展示了雄性果蝇连接组如何已被用于视觉系统、味觉和社会行为的神经科学研究。这里开发的方法还将有助于推进其他项目，例如即将完成的斑马鱼大脑全校对图谱，以及小鼠大脑部分区域的图谱绘制。虽然对人类大脑中 860 亿个神经元进行建模仍然遥不可及，但我们正在朝着揭示大脑运作机制、理解阿尔茨海默病、抑郁症或精神分裂症等精神疾病背后过程的方向迈进。有朝一日，我们希望这些努力能够带来治疗认知疾病的新方法、改善大脑健康，并支持大脑修复。

致谢

我们感谢 HHMI Janelia 及其他地方的学术合作者，并感谢 Google 连接组学团队的核心贡献。我们感谢 Hannah Hickey 和 Elise Kleeman 的帮助。感谢 Lizzie Dorfman、Michael Brenner、John Platt 和 Yossi Matias 的支持、协调与领导。